内容提要 

美国警告阿片类与苯二氮卓类等药物联合使用导致的严重风险
加拿大进一步限制可待因在儿童和青少年中的使用
加拿大评估氢可酮导致儿童与青少年呼吸抑制风险
加拿大警告抗抑郁药引起的闭角型青光眼风险
日本发布过氧苯甲酰等药品说明书更新信息

    2016年8月31日,美国食品药品理局（FDA）评估发现，阿片类药物与苯二氮卓类或其他抑制中枢神经系统（CNS）的药物联合使用的现象日益增多，这种联合用药会导致严重的副作用，包括呼吸减慢或呼吸困难，甚至死亡。为减少阿片类与苯二氮卓类或阿片类与其他CNS抑制剂联合使用的情况，FDA提出严重警告，要求在阿片类镇痛药和止咳药以及苯二氮卓类药物的说明书中添加黑框警告。

    阿片类药物是强效麻醉药，用于治疗无法使用其他镇痛药或其他镇痛药不能充分缓解疼痛的患者。阿片类的严重风险包括误用、滥用、成瘾、过量和死亡。阿片类（如可待因和氢可酮）还被批准与其他药物联合治疗咳嗽。苯二氮卓类药物为一类广泛使用的药物，可以治疗包括焦虑、失眠和癫痫发作在内的疾病症状。阿片类和苯二氮卓类药物都会抑制CNS。

    FDA审查的多项研究结果显示，联合使用阿片类和苯二氮卓类、其他抑制CNS药物或酒精可出现严重风险。

    FDA开展的两项研究显示，合并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物呈上升趋势，合并使用苯二氮卓类和阿片类的误用、滥用和过量的频次增加，这是根据国家急诊科（national emergency department，ED）就诊数据和过量死亡率测算所得的结果。

    第一项研究评估合并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类的使用模式。2002年至2014年间，每年配发阿片类药物的患者数量增加8%，从7500万增加至8100万，每年配发苯二氮卓类药物的患者数量增加31%，从2300万增加至3000万。在此期间，阿片类镇痛药治疗患者同时接受苯二氮卓类处方药的比例增加41%，也就是说，和2002年相比，2014年阿片类镇痛药合并苯二氮卓类的患者数量增加250万以上。接受合并处方药概率最高的亚组是女性和65岁以上长期使用阿片类镇痛药的患者。然而，如果采用绝对数字，则阿片类镇痛药的非长期使用者合并用药的数量最多，因为这个患者群的数量远远大于长期使用者。

    第二项研究使用药物滥用警示网（Drug Abuse Warning Network，DAWN）分析非医疗目的使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类后ED就诊数据，使用国家重要统计系统多因死亡文件（National Vital Statistics System Multiple Cause-of-Death file）分析与处方阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物有关的药物过量死亡数据。从2004年至2011年，非医疗目使用后ED就诊的发生率（包括阿片类镇痛药和苯二氮卓类），从每10万患者11例增加至34.2例（p<0.0001）。同一时期内，阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物过量死亡率（包括处方剂量和大于处方剂量）从每10万人0.6例增加至1.7例（p<0.0001）。在这段时间内，使用苯二氮卓类药物的患者，发生阿片类镇痛药过量死亡的比例，从18%增加至31%（p<0.0001）。 

    医学文献中另外两项研究显示出使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物的患者发生不良事件的风险上升的更直接证据。在北卡罗莱纳州开展的前瞻性观察性队列研究发现，联合使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物的患者中，过量死亡率（7.0/10,000患者年；95%CI：6.3-7.8）比单独使用阿片类镇痛药的患者（0.7/10,000患者年；95% CI：0.6-0.9）高出10倍以上。还有一项队列研究评估了2004-2009年的退伍军人健康管理数据，发现合并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物的患者，药物过量死亡的风险增加。与没有苯二氮卓类用药史的患者相比，具有苯二氮卓类用药史的患者使用阿片类镇痛药过量致死的风险升高（HR= 2.33，95%CI: 2.05 2.64），那些目前使用苯二氮卓类处方药的患者发生过量致死的风险增加类似（HR=3.86，95%CI: 3.49 4.26）。此外，随着苯二氮卓类药物每日剂量增加，药物过量死亡的风险增加。

    根据这四项研究描述的合并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物现象增加以及合并使用后危害增加的趋势，FDA要求在阿片类镇痛药和阿片类止咳药以及苯二氮卓类药物的说明书中添加新的黑框警告信息。说明书的警告和注意事项、药物相互作用和患者用药建议信息部分也要做出相应修订。

    近期文献发表的研究显示，合并使用阿片类镇痛药与CNS抑制剂（除苯二氮卓类外，包括酒精）也与严重不良事件相关。一项研究报告称，在判定苯二氮卓类药物是死亡原因的报告中，合并使用阿片类镇痛药的占77%，在判定阿片类镇痛药是死亡原因的报告中，合并使用苯二氮卓类药物的占30%。这项研究还分析了这些死亡病例中其他CNS抑制剂（包括巴比妥类、抗精神病药、镇静催眠药、抗癫痫药、抗帕金森病药、麻醉药、自主神经系统药物和肌肉松弛剂）的影响，发现部分使用阿片类镇痛药的病例，这些CNS抑制剂也是死亡的促发因素。第二项研究分析了2010年DAWN数据，发现18.5%的阿片类镇痛药滥用相关ED就诊与酒精有关，22.1%的阿片类镇痛药相关死亡与酒精有关。

    所有研究都是基于阿片类镇痛药开展的，然而由于药理特性类似，因此预期合并使用阿片类止咳药和苯二氮卓类、其他CNS抑制剂或酒精的风险与阿片类接近是合理的。根据这些研究，阿片类镇痛药和止咳药的黑框警告也会强调与其他CNS抑制剂合并使用的风险。

    考虑到使用药物辅助疗法（MAT）治疗阿片类成瘾和依赖的独特医疗需求和获益/风险，FDA将继续评估合并使用苯二氮卓类和MAT药物的可用证据。

    FDA提醒医务人员，应该限制阿片类镇痛药与苯二氮卓类或其他CNS抑制剂联合使用，仅用于其他替代疗法疗效不充分的患者。如果合并处方这些药物，应该将每种药物的剂量和疗程限制在能够达到理想临床疗效的最低水平。FDA警告患者和看护者注意呼吸减慢、呼吸困难和／或镇静的风险，以及相关的体征和症状。避免给正在使用苯二氮卓类或其他CNS抑制剂（包括酒精）的患者处方阿片类止咳药。

    合并使用阿片类药物与苯二氮卓类、其他CNS抑制剂或酒精的患者，如果出现少见的头晕或眩晕、极度嗜睡、呼吸减慢、呼吸困难或无反应，应该立即就医。无反应是指患者不能正常回应或做出反应，或者不能唤醒患者。如果对使用阿片类或苯二氮卓类还有疑问或担忧，应与医务人员沟通。

    FDA列出的阿片类、苯二氮卓类药物和其他CNS抑制剂如下：
    1.阿片类镇痛止咳处方药：阿芬太尼（alfentanil）、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮（oxymorphone）、喷他佐辛、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多(tapentadol)、曲马多。
    2.苯二氮卓类：阿普唑仑、氯氮卓、氯巴占（clobazam）、氯硝西泮、氯拉卓酸(clorazepate )、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、夸西泮（quazepam）、替马西泮(temazepam )、三唑仑。
    3·其他镇静催眠药：仲丁巴比妥钠(butabarbital sodium)、右佐匹克隆、戊巴比妥、雷美替胺(ramelteon)、司可巴比妥钠、苏沃雷生（suvorexant）、扎来普隆、唑吡坦。
    4.肌肉松弛剂：巴氯芬、卡立普多（carisoprodol）、氯唑沙宗、环苯扎林(cyclobenzaprine)、丹曲林钠、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫、奥芬那君（orphenadrine）、替扎尼定。
    5.抗精神病药：阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、卡利拉嗪（cariprazine）、氯丙嗪、氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇、伊潘立酮(iloperidone)、洛沙平、鲁拉西酮(lurasidone)、吗茚酮(molindone)、奥氮平、帕利哌酮、奋乃静、pimavanserin、喹硫平、利培酮、硫利达嗪、替沃噻吨（thiothixene）、三氟拉嗪、齐拉西酮。

    在2013年和2015年，因含可待因药品与危及生命的呼吸问题的潜在风险相关，加拿大卫生部对含可待因药品实施了安全性审查，当时建议，在年龄为12岁以下的儿童中，不再使用含可待因的药品。加拿大卫生部近期实施了新的安全性审查，旨在进一步评估可待因在儿童及青少年患者中存在的严重呼吸问题，以决定在该年龄组中是否需要采取更多措施来管理此风险。

    可待因经肝脏转化为吗啡，这两种药品均属于阿片类药物。已知阿片类药物可以减缓呼吸速度，摄入过多阿片类药品可减缓呼吸且足以危及生命。有些患者是超快速代谢者，这意味着他们可以更迅速和完全地将可待因转化为吗啡，在摄入含可待因药品后，他们的血液中更可能含有大于预期量的吗啡，因此会更加危险。在加拿大，含可待因药品用于治疗疼痛及止咳。可待因可单用或与其他药物联用，一些含可待因药品仅可通过处方获得，而其他为非处方药。对于含可待因的非处方药，消费者在购买前，必须咨询药剂师。含可待因药品的安全性信息提示，如果患者患有导致呼吸困难的疾病，如哮喘、慢性肺病或其他呼吸问题，应禁用含可待因的药品。

    在安全性审查进行期间，加拿大卫生部共收到8例可能与处方可待因治疗疼痛有关且年龄在18岁以下有呼吸问题的加拿大患者病例。这些病例中的6例发生在年龄为12岁以下的儿童中，其中3例死亡。8例病例中的4例发生在手术切除扁桃体或淋巴组织后的儿童中。值得注意的是，与含可待因药品同一时间摄入的其他药物也可能导致患者的呼吸问题。另外发现，在发表的患者年龄为18岁以下、使用可待因治疗疼痛的7例国际病例中，处方可待因可能与严重呼吸问题相关联。7例中的6例为12岁以下儿童，其中4例死亡。7例病例中的5例发生在手术切除扁桃体或淋巴组织的儿童中。值得注意的是，这些儿童罹患的其他疾病也可能导致呼吸问题。

    自2013审查以来，加拿大卫生部尚未收到任何儿童或青少年使用可待因非处方药治疗疼痛或止咳导致严重呼吸问题的病例。在年龄为12岁至18岁的患者（包括2013审查前的患者）的国际病例报告中，因信息不足无法推断可待因导致所报告的副作用。报告中缺乏可待因使用剂量相关的信息，以及是否与在加拿大使用的非处方药的规格相似。自2013年审查以来，科学文献中未报告涉及使用非处方规格的可待因的新病例。总体而言，与2013年审查发现的情况相比，未发现新证据表明可待因非处方药的使用导致的严重呼吸问题风险有所变化。

    一些报告很好地描述了未满18岁患者使用可待因处方药治疗扁桃体或淋巴组织切除术后的疼痛时导致的危及生命的呼吸问题。因此，加拿大卫生部与生产商合作，更新了产品安全性信息，使可待因处方药在儿童和青少年中不再用于此项治疗。

    加拿大卫生部仍然建议，含可待因的药品不在12岁以下的儿童中使用。对于存在呼吸疾病的患者，无论年龄大小，均建议应谨慎使用。与加拿大市场中的所有健康产品一样，加拿大卫生部将继续监测可待因的副作用信息，确定和评估其潜在危害。

    2016年7月28日，加拿大卫生部发布信息，警告过量摄入氢可酮导致儿童和青少年呼吸抑制。含氢可酮的产品说明书已对此风险提出了警告，这一风险存在于包括儿童在内的所有年龄组中。加拿大卫生部针对氢可酮开展了安全性评估，进一步研究儿童与青少年中的严重呼吸抑制风险，此次安全性评估源于针对可待因（另一种阿片类药物）的审查，以明确是否需要采取更多的安全性措施。

    氢可酮是一种阿片类处方药物，用于缓解剧烈干咳（无痰），自20世纪50年代末在加拿大上市销售。加拿大建议可将一些含氢可酮产品用于6岁以下儿童。然而近年来，氢可酮在儿童和青少年中的处方数量（首次购药和再次购药）从2010年的42,000下降至2014年的28,000。 

    此次加拿大卫生部共评估了7例涉及儿童和青少年使用氢可酮期间出现严重呼吸问题或氢可酮过量的报告。2例报告分别涉及7岁和15岁儿童，1例认为与氢可酮使用相关，另1例提供的信息不足，无法对因果关系进行评估。涉及6岁以下儿童报告5例，进一步分析发现3例认为与氢可酮使用相关。其中2例报告了死亡事件，分别涉及1名2岁儿童和1名5岁儿童，1例认为与氢可酮使用相关，另1例报告提供的信息不足，无法判定死亡是否与氢可酮相关。

    通过对已发表文献所进行检索，发现了1例涉及3岁儿童的国外病例，患儿使用氢可酮后发生了严重呼吸困难并死亡，进一步审查后发现该事件可能与氢可酮的使用相关。绝大多数病例中，儿童所使用的氢可酮剂量高于其年龄组推荐剂量。根据目前关于氢可酮副作用的证据，尚不能确定氢可酮与可待因一样，是由于代谢速率问题造成的呼吸困难。

    加拿大卫生部将与生产商合作，更新氢可酮的产品信息，说明不再推荐6岁以下儿童使用本品。

    加拿大卫生部网站2016年8月12日发布信息称，在获悉美国食品药品管理局正在审查抗抑郁药的闭角型青光眼风险后，加拿大卫生部实施了一项安全性评估。本次评估旨在确定加拿大抗抑郁药产品信息中闭角型青光眼的现有风险信息是否准确，以及是否与当前科学证据相符。

    闭角型青光眼是一种严重眼部疾病，表现为眼内房水排出受阻引起眼内压骤增，从而导致疼痛及视力模糊。如不及时治疗，闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。抗抑郁药是广泛使用的药物，自20世纪50年代以来在加拿大上市销售，用于治疗抑郁症、焦虑症、强迫症、失眠和创伤后应激障碍等疾病。自2009年以来，加拿大的抗抑郁药处方以每年5.6％的平均速率增长，2013年据估计已开具4050万份抗抑郁药处方。加拿大卫生部安全性审查着重于在加拿大上市的下列23种抗抑郁药：地昔帕明、丙米嗪、氯米帕明、多塞平、曲米帕明、阿米替林、去甲替林、马普替林、米氮平、苯乙肼、吗氯贝胺、tranylcypromine、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、艾司西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、曲唑酮、安非他酮。

    在审查期间，从不同来源共检索到163例使用抗抑郁药相关的闭角型青光眼的报告，加拿大卫生部通过加拿大警戒计划收到2例此类报告。在审查期间，从不同来源共检索到2226例使用抗抑郁药相关的瞳孔扩大的报告，加拿大卫生部通过加拿大警戒计划收到130例此类报告。众所周知，瞳孔放大是一项危险因素，可导致某些患者（眼内房水通道狭窄患者）发生闭角型青光眼。

    审查发现抗抑郁药的使用与闭角型青光眼有关联，且不同抗抑郁药引起闭角型青光眼的风险水平无差异。因此，加拿大卫生部建议在所有抗抑郁药的产品信息中列出闭角型青光眼的潜在风险。加拿大卫生部与抗抑郁药产品生产商合作，更新了加拿大产品信息，纳入与抗抑郁药使用相关的闭角型青光眼的风险警告。

    日本厚生劳动省（MHLW）和药品医疗器械管理局（PMDA）近期宣布了有关过氧苯甲酰等药品说明书更新信息，这些信息刊载在2016年第4期《WHO Pharmaceuticals Newsletter》上。

    过氧苯甲酰制剂（Bepio和Duac复合凝胶）的说明书已更新，在注意事项中纳入了广泛肿胀风险。过氧苯甲酰的适应症为寻常性痤疮，可作为单药或与克林霉素（Duac复合凝胶）联用。在日本，共有7例病例在使用过氧苯甲酰后报告了皮肤症状。在这些病例中，6例病例的因果关系无法排除。在研究了现有证据及听取专家建议后，MHLW/PMDA得出结论：需要将红斑、肿胀蔓延至整个面部及颈部的病例报告将作为一项注意事项加入说明书。

    缩宫素用于诱导和增强子宫收缩及治疗子宫出血。在日本共报告了5例与使用缩宫素相关的过敏病例，其中3例病例的因果关系无法排除（1例属于说明书禁忌的情况）。在研究了现有证据及听取专家建议后，MHLW/PMDA宣布对缩宫素说明书进行修订。

    二膦酸盐类药品（依替膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸、米诺膦酸和伊班膦酸）的说明书已更新，纳入外耳道骨坏死风险。二膦酸盐的适应症是骨质疏松症、Paget骨病，或用于早期或晚期异位骨化的预防。在欧洲，外耳道骨坏死被列入二膦酸盐产品特征概要中。此外，在日本及其他国家，二膦酸盐治疗患者中已有病例报告。在研究了现有证据及听取专家建议后，MHLW/PMDA得出结论：有必要对说明书进行修订。

    双氯芬酸制剂（Voltaren和Rectos）的说明书已更新，在不良反应部分纳入胃肠道狭窄和梗阻风险。双氯芬酸是一种非甾体抗炎药，用于缓解疼痛和抗炎。在日本，共有5例病例报告胃肠道狭窄或梗阻与使用双氯芬酸相关。在这些病例中，4例病例的因果关系无法排除（1例病例为超说明书用法用量）。此外，公司核心数据表（CCDS）已更新。在研究了现有证据及听取专家建议后，MHLW/PMDA得出结论：有必要对说明书进行修订。

    左乙拉西坦（E Keppra）的说明书已更新，在不良反应部分纳入急性肾衰竭的风险信息。左乙拉西坦用于治疗癫痫患者（包括继发性全身性癫痫发作）的癫痫部分性发作；左乙拉西坦还作为其他抗癫痫药物的辅助用药，在其他抗癫痫药物缓解不佳的患者中，用于治疗强直阵挛性癫痫发作。在日本，共报告了7例使用左乙拉西坦相关的急性肾衰竭病例。在这些病例中，2例病例的因果关系无法排除。基于日本和其他国家报告的病例，公司的核心数据表（CCDS）已经进行了更新。在研究了现有证据及听取专家建议后，MHLW/PMDA得出结论：有必要对说明书进行修订。

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