内容提要 
美国修订阿片类药品说明书增加警示信息
美国警告沙格列汀和阿格列汀的心衰风险
美国扩大二甲双胍在肾功能不全患者中的使用范围
加拿大评估与非布司他相关的心力衰竭风险
加拿大提示Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂对胎儿的潜在风险

    2016年3月22日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，要求修订所有含阿片类药品的产品说明书，以包含以下这些风险警告：
    一、阿片类药品可能与抗抑郁药和治疗偏头痛药发生相互作用，导致被称为“五羟色胺综合征”的严重中枢神经系统反应。该病症患者脑部堆积高浓度的化学物质五羟色胺，并产生毒性作用。FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库中报告的五羟色胺综合征病例更多见于在推荐剂量下使用时的阿片类药品芬太尼和美沙酮，因此FDA要求在这些药品产品说明书的警告与注意事项部分增加新的信息。一些阿片类药品（包括曲马多、Tapentadol和哌替啶）的产品说明书中已纳入关于五羟色胺综合征的警告，另外又报告了一些与其他阿片类药品相关的病例，因此，FDA将更新所有这类药品的产品说明书，在药物相互作用和不良反应部分纳入关于五羟色胺综合征的信息。正在合并使用阿片类药品和五羟色胺能药品的患者如发生烦躁、幻觉、心率加快、 发热、多汗、寒战或震颤、肌肉抽搐或僵硬、协调障碍和/或恶心、呕吐或腹泻等症状，应立即就诊。症状一般发生于开始使用一种阿片类药品和另一种增强脑部五羟色胺效应药品后的数小时至数日内，但症状也可能发生较迟，尤其是在剂量增加之后。 
    二、使用阿片类药品可能导致一种罕见的严重不良反应，患者肾上腺无法产生足够数量的皮质醇激素。皮质醇有助于身体的应激反应。FDA要求在所有阿片类药品产品说明书的警告与注意事项部分增加一项新的关于肾上腺功能不全的信息。如患者发生恶心、呕吐、食欲不振、疲乏、无力、头晕或低血压等肾上腺功能不全症状，应立即就诊。 
    三、长期使用阿片类药品可能导致性激素水平降低和性欲降低、性无能或不育等症状。FDA回顾了在长期使用阿片类药品患者中评估性激素水平的研究。但所有研究均有局限性，难以确定症状是由阿片类药品还是其他因素所致。一些阿片类药品的产品说明书中已描述了这种可能的风险，FDA目前正在修订所有阿片类药品的说明书，在不良反应部分增加内容一致的信息。如患者发生性欲低下、性无能、勃起功能障碍、闭经或不育等症状，应通知医务人员。
    阿片类药品是一类很强的疼痛药（处方药），在其他治疗和药品无法提供充分镇痛效果的情况下，阿片类药品可有效缓解疼痛。但阿片类药品也可能带来严重风险，包括误用和滥用、药物依赖、过量用药和死亡。处方用阿片类药品可分为两大类，即速释产品和缓释/长效（ER/LA）产品，速释产品通常每4-6小时使用一次；根据具体产品和患者需要，ER/LA产品可每日使用一次或两次。
    FDA给医务人员建议：
    五羟色胺综合征：如怀疑发生五羟色胺综合征，医务人员应停用阿片类药品治疗和/或使用其他药品。
    肾上腺功能不全：如怀疑发生肾上腺功能不全，医务人员应进行诊断试验。如诊断为肾上腺功能不全，应使用皮质类固醇激素治疗，并酌情对患者停用阿片类药品。如可以停用阿片类药品，应进行对肾上腺功能的随访评估，确定是否可停用皮质类固醇激素。
    性激素水平降低：医务人员应对表现此类体征或症状的患者进行实验室评估。

    2016年4月5日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，一项安全性回顾中发现含沙格列汀和含阿格列汀的2型糖尿病治疗药可能增加发生心力衰竭的风险，尤其是对已有心脏病或肾病的患者。FDA正在修订这些药品的说明书，增加有关这一安全性问题的新警告。
    沙格列汀和阿格列汀属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类药物，用于在饮食和运动治疗的基础上降低成年2型糖尿病患者的血糖。
    FDA评估了在心脏病患者中进行的两项大型临床试验，在2015年4月召开的FDA内分泌与代谢药物咨询委员会会议上也讨论了这些临床试验。每项试验均显示，与接受安慰剂的患者相比，接受含沙格列汀或阿格列汀药品治疗的患者因心力衰竭而住院的风险更高。在沙格列汀试验中，沙格列汀组和安慰剂组分别有3.5%和2.8%的患者因心力衰竭住院，相当于在每1000例患者中的分别有35例和28例。风险因素包括心力衰竭或肾脏损害病史。在阿格列汀试验中，阿格列汀组和安慰剂组分别有3.9%和3.3%的患者因心力衰竭住院，即每1000例患者中分别有39例和33例。
    FDA建议，对发生心力衰竭的患者，医务人员应考虑停用含沙格列汀或阿格列汀的药品，并监测血糖控制情况。如患者使用当前治疗药的血糖水平控制不佳，则可能需要更换其他降糖药治疗。接受上述药品治疗的患者如发生以下心力衰竭的体征和症状，应立即与其医务人员联系：进行日常活动时发生不同寻常的呼吸急促，平卧时呼吸困难，疲倦、无力或疲乏，体重增加并伴有踝部、足部、下肢或腹部肿胀。FDA提醒患者，未经医生许可，患者不可自行停用药物。

    2016年4月8日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，正在要求修订含二甲双胍药品的说明书，建议扩大二甲双胍在某些肾功能降低患者中的使用范围。当前的产品说明书中强烈反对在某些肾脏无法正常工作的患者中使用二甲双胍。一些现有意见要求FDA回顾大量关于轻至中度肾功能不全患者使用二甲双胍的安全性的医学研究，并修订二甲双胍说明书中用于确定患者能否接受二甲双胍治疗的肾功能指标。
    FDA对医学文献中已发表研究的回顾分析认为，二甲双胍可安全用于轻度肾功能不全患者和一些中度肾功能不全患者。FDA正在要求修订二甲双胍的说明书，以反映这一新信息，并提供关于轻至中度肾功能不全患者的具体用药建议。建议包括将用于确定患者能否接受二甲双胍治疗的肾功能指标由基于单一实验室参数（血肌酐浓度）的指标改为可提供对肾功能更好估计的指标（肾小球滤过率估算公式，eGFR）。这是由于除血肌酐浓度外，肾小球滤过率中考虑了其他重要参数，如患者年龄、性别、人种和/或体重。
    含二甲双胍药品为处方药，用于治疗2型糖尿病患者。2型糖尿病可能导致严重后果，包括失明、神经和肾脏损害以及心脏疾病。含二甲双胍的药品可单独使用，也可与其他治疗糖尿病的药品联合使用。当前的药品说明书中不建议将二甲双胍用于一些肾脏无法正常工作的患者，原因为这些患者使用二甲双胍可能增加发生乳酸酸中毒的风险，这是一种严重并可能致死的并发症。
    FDA建议医务人员在为肾功能不全患者处方含二甲双胍药品时，应遵照最新的建议。患者如对使用二甲双胍存在任何问题或顾虑，应告知医务人员。二甲双胍说明书将包含以下关于对接受该药治疗的患者如何以及何时测定肾功能的建议：
    在开始二甲双胍治疗前，获取患者的eGFR结果。
    对eGFR低于30 mL/min/1.73 m2的患者禁用二甲双胍。
    对eGFR介于30-45 mL/min/1.73 m2 的患者，不建议开始二甲双胍治疗。
    对所有接受二甲双胍治疗的患者至少每年监测一次eGFR 。对肾功能不全风险增高的患者（如老年人）应更频繁地评估肾功能。
    对正在接受二甲双胍治疗且之后eGFR降至45 mL/min/1.73 m2以下的患者，应评估继续治疗的获益和风险。如之后eGFR降至30 mL/min/1.73 m2以下，应停用二甲双胍。
    以下患者应于碘造影影像学操作时或操作之前停用二甲双胍：eGFR介于30-60 mL/min/1.73 m2之间的患者，有肝病、酗酒或心力衰竭病史的患者，将接受动脉内碘造影剂操作的患者。在影像学操作后48小时重新评估eGFR，如肾功能稳定，可重新开始二甲双胍治疗。

    2016年4月1日，加拿大卫生部发布信息称，在发现一些可疑与使用非布司他（Febuxostat）相关的国际心力衰竭病例后，加拿大卫生部进行了一项安全性回顾分析。
    非布司他于2010年在加拿大上市，商品名为Uloric，是一种用于治疗痛风的口服药物，可降低血液中的尿酸水平。在加拿大每年约有82,000份非布司他处方。心力衰竭也被称为充血性心力衰竭，患者的心肌无法正常泵出血液。一些健康问题，如心脏动脉狭窄（冠心病）或高血压，会逐渐导致心肌泵血功能衰竭。心力衰竭症状包括呼吸急促，疲乏和无力，下肢、踝部和足部肿胀以及心率加快或心律不齐。
    安全性回顾期间，加拿大未收到与使用非布司他相关的心力衰竭病例。截止至2015年3月1日，在世界卫生组织（WHO）全球个例安全性报告数据库系统中共有32例可疑与使用非布司他相关的病例报告，其中8例死亡。学术文献中报告高尿酸血症和痛风与心血管疾病风险增高相关，这可能影响对这一人群中心血管副作用的评价。研究者也指出，无法排除非布司他对导致心力衰竭或心力衰竭加重的作用。
    基于所有回顾分析的信息，加拿大卫生部要求非布司他的生产商在其处方信息中纳入一项关于对已有心血管疾病和/或风险因素患者可能增高心力衰竭风险的声明。

    2016年3月2日，加拿大卫生部发布消息，提示Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂用于双亲（父亲或母亲）时造成胎儿损害的风险。根据生产商提供的补充安全性信息，加拿大卫生部针对该项风险进行了安全性评估。目前已确认这类药品可能造成胎儿损害（即出生缺陷和流产），并已在加拿大产品说明书中阐明。产品说明书将进一步告知女性患者在治疗期间需使用有效的避孕措施。
    目前在加拿大市场销售的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂有4种品牌，包括伊马替尼（格列卫）、达沙替尼（施达赛）、尼洛替尼（达希纳）和博舒替尼（Bosulif），同时加拿大市场也有伊马替尼的仿制药。此类药品可口服给药，用于治疗血液系统肿瘤癌症。另外，伊马替尼还可用于治疗一些实体肿瘤。伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼在加拿大的上市时间分别为2001年9月、2007年4月、2008年9月和2014年4月。
    加拿大卫生部对安全性数据评估的结果显示，加拿大药物警戒项目未收到在加拿大境内发生的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的胎儿损害病例；但有27篇已发布的文献资料报告了有妊娠妇女接受伊马替尼治疗的资料。根据作者报告的结局，多数为新生儿总体健康（50.2%），其次为选择性人工流产（30.7%）、流产（10.6%）和出生缺陷（8.4%）。所有资料（包括学术文献）未见任何关于达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼对妊娠结局影响的新的发现结果。
    目前在Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂处方信息中已包含关于可能对胎儿造成损害的描述，包括出生缺陷和流产，并告知女性患者在治疗期间应使用有效的避孕措施。另外，生产商已经更新了伊马替尼的处方信息，告知医生在开始治疗期间需通过妊娠试验确认女性患者未发生妊娠。
鉴于缺乏胎儿损害增加的证据和不同药品作用机制的差异，目前不建议对其他酪氨酸激酶抑制剂的处方信息做任何修改。
    这项评估中未发现当父亲使用Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂时对未出生胎儿造成的其他安全性问题。加拿大卫生部已确定无需修改加拿大处方信息中包含的关于父亲使用此类药品的特定风险的警告。
    与对加拿大市场上的所有健康产品的处理相同，加拿大卫生部将继续监测关于Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的不良反应，以发现和评估潜在风险。一旦发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的行动。

（加拿大卫生部网站）

相关链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/157401.html